源自天然資源的化合物結合現今先進的化學合成技術，已逐漸成為癌症治療藥物發展的主要途徑。萃取自陸地植物的代表性天然化合物，例如紫杉醇，長春新鹼和托普迪肯等皆已被廣泛用作抗癌劑。而台灣特有的地質優勢造就出具有生物多樣性的天然林並蘊含著許多寶藏。牛樟芝（Antrodia cinnamomea）是一種台灣特有的真菌子實體，歷史上多為原住民用於治療各種疾病，這也代表它是開發新藥的理想來源。過去近二十年中，曾教授研究團隊與合作團隊一直致力於從牛樟芝中分離、純化並分類具有生物活性之系列天然化合物。其中發現，泛醌衍生物之一的4-乙醯-安卓奎諾爾-B（4-AAQB）擁有多種生物與藥理活性—包括抗癌活性。基於對癌症治療藥物日益增長的需求，4-AAQB也代表著台灣進入全球製藥領域角逐的實力，其進一步發展將需要製藥產業、學研單位和臨床醫學機構的持續支持，而這也將為台灣綠色生物技術的發展做出許多貢獻。4-AAQB與牛樟芝含有的系列天然物就像是蘊藏的寶玉，等待著我們一一去發現它。

　　近40年來癌症在台灣一直維持十大死因之首，抗癌的路上，龐大的醫療費用與治療時間，讓癌症不只是患者自己需要克服的事，更是一整個家庭的挑戰。隨著新藥的開發及醫療技術提升，臨床上已經看到越來越多抗癌成功的案例，然而高死亡率、復發率與頑強的癌細胞，甚至治療期間的副作用及後遺症，往往是癌症患者身心靈跨不過的關卡，最終依舊敗給病魔。因此直至今日，仍令許多人聞癌色變。

　　為了能夠增加抗癌效果並減緩現有藥物所造成的不適，近年來國內外透過中草藥及其萃取物治療癌症的研究逐漸增加，已經是個無法視而不見的趨勢。許多研究發現，一些萃取於中草藥的天然物化合物，其所含的活性物質或代謝物被證實具有多種藥理活性，長年的研究下來，不僅在細胞實驗上，更在動物實驗中皆證實具有抑制腫瘤生長的作用，且擁有對正常細胞毒性較低的特性。而在台灣，就有一種特有的真菌子實體，源自台灣獨有的常綠闊葉大喬木—牛樟，由寄生於其上的腐生真菌而產生，稱為「牛樟芝 (Antrodia cinnamomea)」(圖一)。

圖一：牛樟芝子實體 (J Nat Prod 2014 77:118)
 

　　台灣傳統民間使用牛樟芝的確切起始已不可考，據說原住民利用它來治療腹痛及解毒強肝。然而近30年來國內外學者們在牛樟芝各方面的研究發表，的確證實牛樟芝為具生理活性天然物的寶庫並有抗癌活性 [1]。在最近的二十年，曾耀銘教授、北京大學楊震教授與臺北醫學大學雙和醫院研究團隊，陸續共同分離純化與化學合成製備系列三萜類、倍半萜類、泛醌類等牛樟芝成分，並深入探討該等成分相關之抗癌關鍵活性。本文介紹該團隊針對其中一種泛醌類化合物4-乙醯-安卓奎諾爾-B (4-Acetyl-antroquinonol B, 4-AAQB; 圖二) 進行多年的抑制癌細胞研究。

圖二：4-乙醯-安卓奎諾爾-B (4-AAQB)

　　相關研究成果陸續發表於 Toxicol Appl Pharmacol 與 Cancers 等國際期刊上，曾教授研究團隊指出4-AAQB具有治療多種癌症的潛力，包括大腸癌、卵巢癌及腦癌 (表一)。
 

 表一、4-乙醯-安卓奎諾爾-B在不同癌症中的多重抑制靶點

　　4-AAQB能透過抑制腫瘤細胞生長的基因傳遞路徑，如Lgr5/Wnt/β-catenin、JAK-STAT及非受體酪胺酸激酶(nRTKs)等，並誘導小分子核糖核酸has-miR-324表現增加，達到抑制大腸癌細胞生長與分化的效果，並同時針對具有耐藥性的癌細胞，增強其對標準化療法FOLFOX的敏感度，讓治療效果更好 [2, 3]。而在卵巢癌中也發現，4-AAQB會調控PI3K/Akt/mTOR/p70S6K訊號傳遞路徑，抑制由Atg-5介導的細胞自噬作用，達到阻斷卵巢癌細胞自我更新能力，進而促使細胞死亡，同時也增強標準化療法Cisplatin治療惡性卵巢癌細胞的能力 [4]。近年來在細胞及動物實驗中更發現，4-AAQB能阻斷惡性腦癌細胞中的β-Catenin/TCF-1/STAT3訊號傳遞路徑 (圖三)，顯著抑制腦癌細胞的生長並提升存活率 [5]。以西方點墨法分析在正常氧壓情形下，4-AAQB可以增加具有將三陰性乳癌細胞終止在G0/G1 時期之蛋白質p21及p27表現，也能抑制三陰性乳癌細胞自G0/G1時期轉進S期時必要的蛋白質CDK2、CDK6、CDK4、Cyclin D、Cyclin E、Cyclin A、BRCA1 and pCHEK1/2的表現 [6]。綜合以上，牛樟芝是許多天然活性物質的寶庫，如4-AAQB，更多的發現與探討在未來也將一一報導。

圖三：免疫螢光染色顯示4-AAQB抑制腦癌關鍵基因 (Cancers 2018 10:491)

　　中草藥牛樟芝中的許多活性成分，不僅具有生物安全性且可能更能有效治療癌症，不論是單獨使用或是做為輔助治療，在許多文獻中皆看到不少成效。曾教授研究團隊探討的牛樟芝4-乙醯-安卓奎諾爾-B (4-AAQB)不僅引領天然化合物的抗癌潛力(圖四)，更代表著台灣在地的中草藥價值。而目前曾教授研究團隊正與北京大學化學與分子工程學院楊震教授合作，開發牛樟芝系列具抗癌活性天然物與衍生物的化學成分全合成與體內代謝研究，透過未來更深入的臨床研究及探討，將有助於更瞭解台灣在地天然物的潛能，並為癌症患者提供更多的治療選擇與希望。

圖四：4-乙醯-安卓奎諾爾-B 在癌症的治療潛力

參考文獻：

1. Geethangili M, Tzeng YM. Review of Pharmacological Effects of Antrodia camphorata and Its Bioactive Compounds. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:212641.
2. Chang TC, Yeh CT, Adebayo BO, Lin YC, Deng L, Rao YK, Huang CC, Lee WH, Wu AT, Hsiao M, Wu CH, Wang LS, Tzeng YM. 4-Acetylantroquinonol B inhibits colorectal cancer tumorigenesis and suppresses cancer stem-like phenotype. Toxicol Appl Pharmacol. 2015 Oct 15;288(2):258-68.
3. Bamodu OA, Yang CK, Cheng WH, Tzeng DTW, Kuo KT, Huang CC, Deng L, Hsiao M, Lee WH, Yeh CT. 4-Acetylantroquinonol B suppresses SOD2-Enhanced cancer stem cell-like phenotypes and chemoresistance of colorectal cancer cells by inducing hsa-miR-324 re-expression. Cancers (Basel). 2018 Aug 10;10(8):269.
4. Liu M, Bamodu OA, Huang WC, Zucha MA, Lin YK, Wu ATH, Huang CC, Lee WH, Yuan CC, Hsiao M, Deng L, Tzeng YM, Yeh CT. 4-Acetylantroquinonol B suppresses autophagic flux and improves cisplatin sensitivity in highly aggressive epithelial cancer through the PI3K/Akt/mTOR/p70S6K signaling pathway. Toxicol Appl Pharmacol. 2017 Jun 15; 325:48-60.
5. Liu HW, Su YK, Bamodu OA, Hueng DY, Lee WH, Huang CC, Deng L, Hsiao M, Chien MH, Yeh CT, Lin CM. The disruption of the beta-catenin/TCF-1/STAT3 signaling axis by 4-acetylantroquinonol B inhibits the tumorigenesis and cancer stem-cell-like properties of glioblastoma cells, in vitro and in vivo. Cancers (Basel). 2018 Dec 5;10(12):491.
6. Satriyo PB, Su CM, Huang WC, Fong IH, Aryandono T, Haryana SM, Deng L, Huang CC, Tzeng YM, Chao TY, Yeh CT*. 4-Acetylantroquinonol B Suppresses Cell Proliferation and Induces Apoptosis Through CDK2/CDK4-DDR Axis Inhibition in Triple Negative Breast Cancer. (Submitted).