臺灣木瓜在越南的蛻變之路
作者
陳炯東簡介
陳炯東博士，現任國衛院生技與藥物研究所研究員兼任所長，1997年在美國俄亥俄州立大學藥學院藥劑與藥物化學系得到博士學位，在東田納西州立大學藥理學系擔任博士後研究，於1999年回台在國衛院設立動物藥理活性評估實驗室與藥物動力研究實驗室。迄今已有21年以上新藥研發經驗，期間參與13項候選發展藥物研究、通過5項新藥臨床試驗申請(Investigational New Drug, IND)，及3項人體一期臨床試驗之執行。陳博士亦為139篇科學期刊(peer-reviewed)論文的共同作者，27篇國內外專利的共同發明人。
單位
國家衛生研究院文章來源
1.Artificial intelligence approach fighting COVID-19 with repurposing drugs. Biomed J. 2020, https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.05.001 2.Repurposing old drugs as antiviral agents for coronaviruses. Biomed J. 2020, https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.05.003-
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新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的傳染已造成超過423,000人死亡，國衛院生技與藥物研究所於今年一月即確定研究方向，以老藥新用為治療COVID-19藥物的研發策略之一。主要以三種冠狀病毒: 貓傳染性腹膜炎冠狀病毒(Feline Infectious Peritonitis Virus)、人冠狀病毒(HCoV-OC43)以及SARS-CoV-2的複製活性之細胞測試平台來驗證，並規劃以ACE2基因轉殖鼠來測定藥物抑制動物體內SARS-CoV-2複製的藥效。經由蒐集科學文獻、網路或媒體中已報導可能對SARS-CoV或SARS-CoV-2有抑制活性的老藥或化合物，同時也利用人工智慧(Artificial Intelligence)技術找出可能有效的老藥或化合物後，再經由病毒活性之細胞平台測試，篩選出20多個具抑制冠狀病毒活性的老藥或化合物，其中一3CL蛋白酶抑制劑於低奈莫耳濃度即可抑制SARS-CoV-2複製。目前，國衛院正在測試這些藥物對抑制SARS-CoV-2複製的作用，將針對具抑制病毒活性之老藥與化合物，確認其於SARS-CoV-2感染動物體內的藥效。
此外，多年研究指出娃兒藤生物鹼(tylophorines)及其衍生物對貓、豬、人(含SARS-CoV)冠狀病毒都能抑制活性，已被證實能抑制SARS-CoV-2感染人體細胞，希望在動物體內驗證其藥效，找到有效治療COVID-19的植物新藥。在老藥新用之部份，瑞德西韋(remdesivir)為Gilead Sciences開發以治療伊波拉病毒的新研究藥，能抑制依賴RNA的RNA合成酶，1月底被有效地用於治療美國1位COVID-19患者。因此，國衛院秉持超前部署之防疫精神，於2月初即進行瑞德西韋的合成演練，以備不時之需，安定民心。
國家衛生研究院(國衛院)為任務導向的研發機構，生技與藥物研究所之任務為研發創新治療藥物，對癌症、新陳代謝、感染症、神經與老化相關，以及其他(含罕見)疾病等，進行新藥探索與候選藥物之臨床前發展，積極尋求產、學、研、醫合作；拓展合作與技術移轉，以加速落實研發成果產業化。為因應國家緊急需要，國衛院機動且及時投入支援，2003與2005年分別執行抗SARS-CoV藥物研發與克流感藥物(oseltamivir)合成為兩項具體實例。COVID-19疫情爆發之初，本所依累積22年藥物研發經驗，於1月即啟動相關討論，並擬定4個具體研發策略，期於短期內找到抑制新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)活性的COVID-19治療藥，協助防疫工作，以下將介紹四項策略。
策略一—合成瑞德西韋：瑞德西韋(remdesivir)為Gilead Sciences開發，用於治療伊波拉病毒感染的新研究藥物，為核苷酸類似物之前驅藥物[圖1]，可抑制依賴RNA的RNA合成酶，1月底被用於有效治療美國一位COVID-19患者。國衛院於2月初即進行合成演練，22天內完成高純度(>99%)公克級合成與再結晶[圖1]，已達到量產合成的可行性並完成技術報告撰寫。秉持超前部署之防疫精神，國衛院完成瑞德西韋合成，以備不時之需，安定民心。瑞德西韋在3月初於台灣開始臨床試驗，繼日本之後，Gilead Sciences也在台灣取得瑞德西韋的藥證。
圖1: 瑞德西韋（remdesivir）
策略二—人工智慧找藥：國衛院自行開發人工智慧(Artificial Intelligence, AI)系統，以搜尋可能抑制SARS-CoV-2複製的老藥與化合物，根據化合物活性或特性，以900多個分子描述器(molecule descriptor)描述該類分子後，進行化學結構拆解以深度學習(Deconvolutional Neural Network)演算法進行AI學習，定義出重要的分子描述器進行資料庫篩選[圖2]，經三次AI學習以及活性測試，篩選出8個活性老藥與化合物，目前正評估以老藥進行人體臨床試驗的可行性。此外，相關團隊亦以AI設計出10個可能抑制3CL蛋白酶的新化合物，正評估其化學合成與新藥研發之可行性。
圖2: 人工智慧(AI)系統以2策略(Non-Targeted and Targeted Approaches)搜尋老藥與化合物
策略三—老藥新用策略：將文獻蒐集到的資料與AI建議的老藥與化合物進行測試，利用人冠狀病毒(HCoV-OC43)、SARS-CoV-2的3CL蛋白質水解酶，或農業科技研究院合作的貓傳染性腹膜炎冠狀病毒(FIPV)三項活性測試平台，經篩選得到超過20個老藥與化合物有抑制活性，進行其抗SARS-CoV-2活性測試。其中發現3CL蛋白酶抑制劑BPR3C0001[圖3]具中和SARS-CoV-2的活性(EC50=0.8 μM)，細胞安全性高(CC50>100 μM; Selective Index=114)，目前正在評估此新藥研發之可行性，將以SARS-CoV-2感染的動物驗證這些老藥與化合物的藥效，希望能很快找到可以口服給藥而且安全有效的藥物。
圖3: BPR3C0001作用機轉: 抑制3CL蛋白酶
策略四—植物新藥研發，本所先前研究指出娃兒藤[圖4]生物鹼具活性物，可有效抑制SARS-CoV的複製活性。相關研究更證實娃兒藤生物鹼(tylophorines)衍生物為廣效的冠狀病毒抑制劑，本研究已證實其抑制貓冠狀病毒(FIPV)與人冠狀病毒(HCoV-OC43/HCoV-229E)複製活性的效果良好，其中三個不同構型的娃兒藤生物鹼衍生物對SARS-CoV-2複製亦顯示非常強的抑制效果。已規劃SARS-CoV-2感染的動物模式驗證，期望開發出具有治療COVID-19效果之植物新藥。
圖4: 印度娃兒藤 (Tylophora Indica)
延伸閱讀-科技部(科技大觀園)
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